BRAF (gen)
BRAF er et menneskelig gen som koder proteinet B-raf. Det offisielle navnet i faglitteraturen er B-Raf proto-oncogene. Lokalisering av BRAF-genet er i kromosom 7[1]. Proteinet som blir kodet i BRAF-genet påvirker blant annet styring av celledeling i MAPK/ERK-signaltransduksjonsveien. Mutasjoner på dette genet er derfor forbundet med ulike kreftformer, som Non-Hodgkins lymfom, tykktarmskreft, malignt melanom (føflekkreft), skjoldkjertelkreft, ikke-småcellet lungekreft og adenokarsinom i lungene [2].
Mutasjoner i BRAF-genet rediger
Mutasjoner i BRAF-genet kan forårsake sykdom på to måter. Mutasjonene kan enten være arvelige og forårsake fødselsskader, eller de kan vises senere i livet og føre til kreft, som et onkogen.
Arvelige mutasjoner i dette genet er årsaken til cardiofaciocutant syndrom[3] , en sykdom som er preget av hjertefeil, psykisk utviklingshemming og et særpreget utseende i ansiktet.[4]
Mutasjoner som fører til kreft rediger
Det er kartlagt mer enn 30 ulike mutasjoner av BRAF-genet som forårsaker kreft hos mennesker. Hyppigheten av BRAF-mutasjoner varierer i de ulike krefttypene, fra mer enn 80% i føflekkreft til 0-18% i andre svulster, f.eks. 1-3% i lungekrefttilfellene og 5% i tykktarmskreft.[5]
I 90% av disse tilfellene er tymin erstattet med adenin ved nukleotid 1799. Dette fører igjen til at valin (V) er byttet ut med glutamat (E) ved kodon 600. Derav navnet V600E. Det er denne mutasjonen som aktiverer enkelte menneskelige kreftformer som er nevnt over.[6]
V600E mutasjonen av BRAF-genet har blitt assosiert med hårcelleleukemi i en rekke studier[7] og er sannsynligvis årsaken til 100% av tilfellene.[8]
De ulike BRAF-mutasjonene vil påvirke kinaseaktiviteten mot MEK i ulik grad. De fleste mutantene stimulerer B-Raf-kinaseaktiviteten mot MEK. Men noen mutanter reduserer sin aktivitet mot MEK, men handler via en annen mekanisme (C-RAF) som igjen sender signaler til ERK.
Braf-hemmere rediger
Det er utviklet legemidler som behandler kreft som er utløst av BRAF-mutasjoner, siden BRAF V600E er særlig følsom for hemmere . To av disse, vemurafenib [9] og dabrafenib er godkjent av Food and Drug Administration i USA for behandling av metastaserende malignt melanom.
Referanser rediger
- ^ http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1319562X14001314
- ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?cmd=Retrieve&dopt=full_report&list_uids=673 Ressursside på NCBI
- ^ http://www.frambu.no/cardiofaciocutant-syndrom
- ^ Roberts A, Allanson J, Jadico SK, Kavamura MI, Noonan J, Opitz JM, Young T, Neri G (november 2006). «The cardiofaciocutaneous syndrome». J. Med. Genet. 43 (11): 833–42. PMC 2563180
. PMID 16825433. doi:10.1136/jmg.2006.042796.
- ^ Namba H, Nakashima M, Hayashi T, Hayashida N, Maeda S, Rogounovitch TI, Ohtsuru A, Saenko VA, Kanematsu T, Yamashita S (september 2003). «Clinical implication of hot spot BRAF mutation, V599E, in papillary thyroid cancers». J. Clin. Endocrinol. Metab. 88 (9): 4393–7. PMID 12970315. doi:10.1210/jc.2003-030305.
- ^ Tan YH, Liu Y, Eu KW, Ang PW, Li WQ, Salto-Tellez M, Iacopetta B, Soong R (april 2008). «Detection of BRAF V600E mutation by pyrosequencing». Pathology. 40 (3): 295–8. PMID 18428050. doi:10.1080/00313020801911512.
- ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22246856 studies
- ^ Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, Holmes A, Kern W, Martelli MP, Pucciarini A, Bigerna B, Pacini R, Wells VA, Sportoletti P, Pettirossi V, Mannucci R, Elliott O, Liso A, Ambrosetti A, Pulsoni A, Forconi F, Trentin L, Semenzato G, Inghirami G, Capponi M, Di Raimondo F, Patti C, Arcaini L, Musto P, Pileri S, Haferlach C, Schnittger S, Pizzolo G, Foà R, Farinelli L, Haferlach T, Pasqualucci L, Rabadan R, Falini B (juni 2011). «BRAF mutations in hairy-cell leukemia». N. Engl. J. Med. 364 (24): 2305–15. PMC 3689585 . PMID 21663470. doi:10.1056/NEJMoa1014209.
- ^ «FDA Approves Zelboraf (Vemurafenib) and Companion Diagnostic for BRAF Mutation-Positive Metastatic Melanoma, a Deadly Form of Skin Cancer» (pressemelding). Genentech. Besøkt 17. august 2011.
Eksterne lenker rediger
- Allanson, Judith E; Roberts, Amy E (4. august 2011). Noonan Syndrome. NBK1124. In Pagon RA, Bird TD, Dolan CR; m.fl., red. (1993). GeneReviews™ [Internet]. Seattle WA: University of Washington, Seattle.
- Rauen, Katherine A (6. september 2012). Cardiofaciocutaneous Syndrome. NBK1186. In GeneReviews
- Gelb, Bruce D; Tartaglia, Marco (16. november 2010). LEOPARD Syndrome. NBK1383. In GeneReviews
- «BRAF gene». NCI Dictionary of Cancer Terms. Besøkt 25. november 2007.
- Finding faults in BRAF Arkivert 19. august 2018 hos Wayback Machine. — Cancer Research UK blog post about the discovery of cancer-causing BRAF mutations (incl video)